以婴儿囟门闭合为灵感，中国科学家发明“自生长”骨骼机器人！可用于制备骨愈合的新型电活性材料

近日，浙江桐乡女生曹丹凤模拟自然骨骼的生长，造出可独立发育骨骼的微型机器人。
当一种电活性聚合物与骨骼发育中的重要生物分子相结合，即可制备这种机器人。当它受到刺激时，即可“复制”人体骨骼的自然过程，并形成具有多种配置的骨骼。
2021 年 12 月 7 日，相关论文以《自创骨骼的生物混合可变刚度软执行器》（Biohybrid Variable-Stiffness Soft Actuators that Self-Create Bone）为题发表在Advanced Materials上。曹丹凤担任一作，目前她正在瑞典林雪平大学应用物理专业读博四。

该研究由瑞典林雪平大学和日本冈山大学的合作团队完成，他们开发出一种可采用不同形式进行自我硬化的材料组合。这种柔软型材料，经过短时间培养后能形成骨骼的最初形态——羟基磷灰石。相比此前材料，此次新形成的矿化材料具有更坚硬的特性。
曹丹凤表示，该材料的研究基础，来自日本冈山大学研究人员之前开发的新型骨骼生成材料。该校的上冈宏（Hiroshi Kamioka）和埃米利奥·哈拉（Emilio Satoshi Hara）发现这种材料可在很短时间内发生矿化行为，仅需要两天即可形成矿化结构，而其他骨骼促进因子则需至少两到三周甚至一个多月。
此时，曹丹凤的导师艾德文·加戈（Edwin Jager）正好来到日本冈山大学访问，当他得知该材料的优异特性时，想着能否将这一优异性与他之前所做的聚吡咯驱动器相结合，利用聚吡咯的导电性和驱动性去扩展材料应用领域。

于是加戈与哈拉开始合作这一项目。这时，曹丹凤申请了加戈的博士生，自此开始接手。

该技术由基础藻酸盐水凝胶组成。一方面，她和团队制备了一种电活性聚合物，当施加低电压时，它会改变其体积，导致凝胶向特定方向弯曲。在凝胶的另一侧，将参与骨骼发育的细胞中的生物分子贴在上面。当生物分子在体内遇到正确的环境时，它们将开始矿化并变硬，从而形成一个支架，允许额外的骨骼生长。

回顾研究过程，曹丹凤表示最初她用普通水凝胶吸附一定量的吡咯单体，通过原位聚合来制备聚吡咯驱动器。

由于聚吡咯的特殊驱动能力，让驱动器能在施加弱电压时产生体积改变，从而促使微型机器人向一个方向弯曲以实现驱动目的。
但是曹丹凤后来发现，在水凝胶浅表面形成的一层聚吡咯层，会在之后变得非常脆，这样的力学强度根本无法进行后续实验。

后来，她在一篇文献上偶然看见有学者采用海藻酸钠凝胶，将吡咯单体采用电化学合成的方法，穿透海藻酸钠凝胶层并可以形成良好结合的能力，并能独立于工作电极的柔性驱动器。

基于此，曹丹凤终于定下驱动器的基础。然后，她将日本冈山大学的生物纳米材料，加入到该海藻酸钠水凝胶驱动器中，进行下一步生物材料生长实验。

在后面的实验中，她又惊喜地发现这种生物纳米材料在矿化后所引起的硬化结果，不仅生成了原先它本身所具有的矿化物质，更意外的是这种矿化所带来的硬质矿物，导致驱动器的驱动行为受到限制。
于是，曹丹凤决定将该生物材料驱动器的应用进行拓宽。如果说最初的生物纳米材料凝胶驱动器只是一种简单的“手动微型机器人的话，那么经过进一步延伸之后的“微型机器人”就变成了具有可调整的“智能微型机器人。

因此，曹丹凤决定将这种海藻酸钠水凝胶进行图案化，使其具有可控的方向驱动性。然而，设计之初总是非常美好，但是在实施海藻酸钠水凝胶的图案化的过程中，却经历了非常迷茫的一段时间。

期间，她也尝试使用一些很容易进行图案化、用紫外就可聚合的水凝胶，但是这些水凝胶并不符合可有效展示生物矿化前后的机械强度改变所带来的驱动变化的要求，从而导致实验一直停滞不前。

在多次尝试之后，曹丹凤在一篇文献中发现了对海藻酸钠凝胶的图案化方法。后来，她继续使用海藻酸钠凝胶作为基质，结合之前的聚吡咯合成方法，成功制备出智能化方向可控的骨骼生长驱动器。
研究中，她设计出两种比较基础的图案化，一种是水平交替分布的图案，这种图案化的方式能让驱动器实现半圆卷曲的驱动，也是她接下来用于骨骼包覆实验的图案。

另一种图案则是 45° 倾斜图案，它能让驱动器实现螺旋扭曲驱动。这种可控的方向驱动性，只需要在驱动初期施加弱电压就能实现对骨头的调控包包覆。而在后续生物矿化和骨骼形成过程中，无需能量提供即可维持该包覆状态。

这种具有优良生物矿化的材料，结合了海藻酸钠优良的生物相容性，让驱动器能很好地和损伤骨骼，形成良好的粘结和生长结合。最后，在凝胶矿化和硬化之后，该驱动器可稳定附着在骨头上，并进一步生长。

通过将材料浸入细胞培养基中，曹丹凤展示了概念验证，该验证旨在模拟细胞在体内遇到的环境。结果发现，培养基中的钙和磷刺激生物分子开始硬化和矿化。
潜在应用之一是骨愈合
对于成果转化，曹丹凤说她感兴趣的潜在应用之一是骨愈合。具体来说，由电活性聚合物赋予强度和流动性的柔软材料，可在复杂的骨折中移动到腔中并展开。

一旦材料硬化，就会带来新骨骼形成的基础。她说：“将来所希望的可能性用途是，治愈复杂的骨折或用于柔软的微型机器人。比如，可通过一根小针头将微型驱动器注射到体内，当机器人在指定位置展开、并包裹住所需要修复的骨头，即可让骨头结合并形成骨骼，从而实现复杂损伤骨头的定点修复功能。

接下来，曹丹凤将继续研究材料组合的特性、以及它和活细胞一起工作的原理，希望借此了解更多关于生物相容性的信息。同时也会将驱动器做到微米级别，实现真正的体内骨修复。
据介绍，曹丹凤生于 1991 年。本科毕业于四川农业大学，硕士毕业于吉林大学。
读硕期间，曹丹凤研究的是聚氨酯合成，即做口腔修复材料。她表示：“可能这确实不是热门领域，它不能让我们发顶级期刊，但是导师让我们知道，科研是为了发展，虽然这个领域很小众，这个领域很冷门，但是它真的在我们的努力下一点一点地在实现应用。这才是科研的初心！”

而现在，作为一名博四研究生，她依然在另一个小众冷门的领域努力着，做着导师加戈自 2000 年就已启动的研究。

曹丹凤说：“曾经我也迷茫过，不知道这个领域的研究到底能为社会发展做什么。这时在加戈的带领和指导下，让我知道可以进行跨领域的拓宽。可以说，每个领域都能以另一种方式在另一个地方找到发光发热的点。

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参考：
1、Cao, D., Martinez, J. G., Hara, E. S., & Jager, E. W. (2021). Biohybrid Variable‐Stiffness Soft Actuators that Self‐Create Bone.Advanced Materials,2107345.https://doi.org/10.1002/adma.202107345